生物学是如何颠覆行业和“吞噬”世界的（下）

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编者按：人类从最初探索生物遗传的奥秘，解开遗传密码，到如今利用生物技术编辑 DNA，治疗疾病，我们已经取得了伟大的进步，在这个过程中也诞生了很多位诺贝尔奖获得者。如今，生物技术发展日新月异，而科技的发展能进一步推动生物技术的发展。生物技术和科技这两个行业的融合是未来十年的显著趋势。由于文章篇幅较长，故拆分成上下两篇，本文是下篇。本文来自编译，希望对您有所启发。

2011 年，马克•安德森(Marc Andreessen)在《华尔街日报》(Wall Street Journal)上发表了一篇文章，并说了一句著名的话：“软件正在吞噬世界。”他认为，软件领域的几个关键技术已经足够成熟，可以在全球范围内提供软件解决方案，并改变各个行业。

那时候我们正处于一场快速广泛的技术和经济变革之中，在这场变革中，软件公司正准备统领经济的很大一部分。

十年后，我们意识到安德森确实把钱投到了正确的地方。

2019 年，安德森•霍洛维茨基金(Andreessen Horowitz)的三位合伙人也有类似的想法。但与软件无关。他们发表了一篇文章，并借用安德森的文字游戏造了一个新句子：“生物学正在吞噬世界。”由于近几十年来的科学突破，我们积累了足够的知识和开发的技术，这些技术持续颠覆了包括医疗保健、食品、农业、纺织和制造业在内的各个行业。

今天的生物技术就像 50 年前的信息技术一样，即将触及我们所有人的生活。就像软件一样，生物学总有一天也会成为所有行业的一部分。

那么到底发生了什么？什么样的科技突破助长了这种乐观情绪？让我来梳理一下推动人类走到今天这一步的主要事件。在上篇中，我们梳理了DNA的发现过程，并介绍了基因组编辑技术，在下篇中，我们会聚焦基因技术与基因工程在现代及未来的发展。

3. 基因技术与基因工程的诞生

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1972 年 11 月，美国加利福尼亚大学生物化学家赫伯特·博耶尔（Herbert Boyer）参加了美日关于质粒的联合会议。博耶尔是限制性内切酶方面的专家，他提出了切割 DNA 分子的方法，使其末端不是钝的，而是粘的，因而更容易与其他 DNA 片段连接。他遇到了斯坦福大学医学教授斯坦利·科恩(Stanley Cohen)，科恩研究的是质粒，他提出了一种方法，可以让细菌吸收质粒，并与细菌一起复制。

这两位科学家开始对彼此的工作感兴趣，并意识到他们可以在一个项目上合作，这个项目后来将产生基因工程：他们分离质粒，使用限制性内切酶 EcoRI 切割它们，并将一个新的基因插入切口中，形成一个新的环。然后，带有改良 DNA 的质粒被传递给细菌，使它们对抗生素四环素产生抗性。然后将这种细菌与含有四环素的培养基混合，只有含有这种新基因的细菌存活了下来。

这种包含新基因的“新”DNA 被称为重组 DNA，而构建它的一整套方法被称为分子克隆。这些发现意义重大，因为它们允许科学家将感兴趣的基因插入细菌中，并将其用作生产蛋白质的工厂。

1976 年，赫伯特·博耶尔(Herbert Boyer)察觉到了一个巨大的机遇，离开学术界，与风险投资家罗伯特·斯旺森(Robert a . Swanson)共同创立了基因泰克公司(Genentech)。基因泰克公司是一家利用分子克隆技术生产第一个人工合成人类胰岛素的生物技术公司，后来又生产了第一个人工合成的人类生长激素。

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人们对生物技术的兴趣突飞猛进，第一波炒作冲击了市场。基因泰克是第一家上市的生物技术公司，第一天上市就取得了巨大的成功。短短一小时内，其股价就从 35 美元飙升至 88 美元，收于 71.25 美元。一个新的时代开始了。

其他主要的生物技术公司成立于 80 年代，如安进公司（Amgen）、吉利德科学公司（Gilead Sciences）、新基公司（Celgene）、福泰制药(Vertex Pharmaceuticals)和再生元制药公司（Regeneron Pharmaceuticals）。科学突破不断扩大，包括：

默克公司(Merck & Co.)科学家研制的基因工程疫苗(抗乙型肝炎)(1986 年)

加州理工学院的胡德(Leroy Hood)及汉卡匹勒(Michael Hunkapiller)发明的 DNA 自动定序仪(1980-1981)

弗雷德·桑格（Fred Sanger）和同事发明的桑格测序法 (1977)

卡里·穆利斯(Kary Mullis)发明的聚合酶链式反应法(PCR)(1983)

亚历克·杰弗里斯教授（Sir Alec Jeffreys）的 DNA 指纹分析法(1984 年)

第一个转基因作物——转基因烟草(1986 年批准)

第一个转基因细菌(1987 年)

转基因土豆(1995 年由孟山都公司首次推出)

人类基因组计划，绘制整个人类基因组(1988 年)

到上世纪 90 年代，投资者已经开始将大量资金投入生物科技股，并以新药上市为目标进行投资。全球生物技术公司的数量从上世纪 80 年代的几百家增加到 90 年代末的 4000 多家。20 世纪 90 年代，美国共有 24 家上市生物技术公司，其中包括安进(Amgen)、基因泰克(Genentech)、健赞(Genzyme)、免疫(Immunex)和百健艾迪(Biogen Idec)等大公司。生物技术的收入在十年间增长了近三倍，从 1991 年的 83 亿美元增长到 1999 年的 223 亿美元，而产品销售增长了六倍，从 27 亿美元增长到 161 亿美元。大多数大型制药公司在 20 世纪 90 年代开始涉足生物技术。生物技术公司和制药公司之间的联盟成为产品开发和营销的常态。

科学家们在了解各种人类疾病方面取得了很大进展，这有助于开发新的药物。新的基因组学公司出现了，它们不生产药物，而是生成 DNA 数据，然后卖给药物开发公司。人们希望这些数据将有助于发现更好的药物，并大大缩短新药上市的时间。

4. 市场的崩盘

从 IPO、融资和市值的总量来看，2000 年对生物技术来说是惊人的、破纪录的一年。整个行业充满了乐观和兴奋的情绪。人类基因组计划有望很快完成，这对人类来说是一项巨大的成就，有望带来巨大的价值。

然而，在 2000 年 3 月，美国总统比尔·克林顿和英国首相托尼·布莱尔宣布基因组数据将免费提供给所有想要研究该序列的人。投资者进入了恐慌模式。领先的生物技术公司的股票暴跌。在声明发布后的两天内，该行业的市值损失了约 500 亿美元。短短几周内，生物技术指数几乎下跌了一半。而这仅仅是个开始。互联网泡沫的破灭也开始拖累生物技术行业。

市场受到了影响，但它并没有阻止科学技术的进步。人类基因组计划于 2003 年 4 月 14 日宣布完成。测序越来越便宜。另一个重大项目，人类微生物组项目，开始于 2007 年，它的目标是研究人类的微生物区系。

基因组测序的成本已经大幅下降，这使得科学家能够访问数百万个生物体的 DNA 密码库。第一个人类基因组测序耗时十多年，耗资近 30 亿美元，而现在只需花费 300 美元，只需要几天时间。

5. CRISPR 和生物技术在现代的发展

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2012 年，一项被广泛认为是生物学历史上最重要的发现之一发生了。加州大学伯克利分校生物学家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）与其合作者法国微生物学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）发现了一种名为 CRISPR-Cas9 的防御系统——细菌使用的基因剪子，可以剪切病毒 DNA。他们开发了一种方法，可以让 CRISPR-Cas9 在活细胞的任何位置剪切和修改 DNA。

但是，这个发现听起来不像是基因泰克出现时，科学家们就已经能做的事情吗？你猜对的。这种方法与以前使用限制性内切酶的方法只有一个区别，那就是精确度。使用限制性内切酶，科学家只能在特定的限制性内切位点或附近进行切割。例如，基因泰克使用的 EcoRI 限制性内切酶可以识别序列 GAATTC，并在 G 和 A 之间切割。但是如果你想发现一个不同的序列或者替换一个碱基对呢？有了 CRISPR-Cas9，这也是可能的。

CRISPR-Cas9 方法为基因研究、医学和农业开辟了巨大的机会。由于现在可以改变单个基因或调整其活性，各种遗传疾病，如镰状细胞病、血友病、囊性纤维化和亨廷顿舞蹈病，都有可能被治愈。CRISPR-Cas9 还可以帮助治疗不同类型的癌症和传染病。它还可以应用于组织工程和再生医学。詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)和艾曼纽·夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)因这一发现获得了 2020 年的诺贝尔化学奖。

1.在计算生物学和生物信息学中的应用

计算生物学和生物信息学是一个正在迅速发展的跨学科领域。它率先解决了序列比对、基因发现、基因组组装、蛋白质结构比对、蛋白质结构预测、基因表达预测、蛋白质相互作用等问题。

自 80 年代以来，科学家可用的基因组数据量呈指数级增长。与此同时，科技行业已经开发出了处理大数据的硬件和技术。存储和计算能力变得更便宜，也更容易获得。

每个人都可以使用软件和服务来处理海量的数据。现在，在云中构建和运行复杂的分布式计算系统变得非常简单。随着机器学习和深度学习方法的进步，研究人员开始将它们应用于生物学问题。

下面是一些案例研究。谷歌的 DeepMind 开发了 AlphaFold 和 AlphaFold2 模型，这两种模型可以根据氨基酸序列预测蛋白质结构，精度比以往任何方法都要高。像 Insitro、Atomwise 和 insilicon Medicine 这样的公司开发了人工智能驱动的药物发现平台，可以识别潜在的目标疾病，并加速药物的开发。这一领域尤其充满希望，因为将一种新药推向市场仍然是一项非常昂贵和充满冒险的努力。平均而言，研发一种新药需要花费 25 亿美元和 10 年时间。药物发现和开发的高成本已经吓走了许多投资者，对制药创新产生了负面影响。

2.在合成生物学中的应用

合成生物学领域也取得了许多进展。这些包括不同的应用，从研究基因功能、蛋白质设计、药物发现到创造生物材料、生物计算机和合成生命。

随着测序、DNA 合成和 PCR 成本的降低，合成越来越复杂的 DNA 序列成为可能。2010 年，J·克雷格·文特尔研究所(J. Craig Venter Institute)的科学家们设计了一个基因组，将其插入到支原体 capricolum 中，使其成为第一个拥有完全人工 DNA 的自我复制生命体。2016 年，该实验室设计了一种细菌，它的基因组小到只有 473 个基因，而不是数千个基因。2019 年，苏黎世联邦理工学院的科学家创造了 Caulobacter ethensis-2.0，这是一种完全由计算机设计的细菌基因组。

3.在免疫细胞治疗中的应用

另一个在 2010 年代后期变得非常有前途的应用是免疫细胞疗法。通过这种疗法，科学家们会改造病人的免疫细胞，使其产生人工受体，并使其能够检测和对抗癌细胞。2017 年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了首个免疫细胞疗法，更多疗法正在等待中。

科学和技术已经取得了很大的进步，但生态系统也为生物技术公司做出了同样的贡献。贾里德·弗里德曼（Jared Friedman）在他的 YC 博客文章《未来 10 年生物科技初创公司的资金将如何变化》中说得很好：

如今，创始人可以以低得多的成本，通常只有 10 万美元，为生物技术公司证实一个概念，从而取得真正的进展。有一些低成本的 CROs 可以有偿做科学工作。像 Science Exchange 这样的公司使小公司能够即时获得 CROs 和科学用品，并且具有成本效益。你可以很容易地租到设备齐全的实验室空间，公司也愿意帮助你备货。OpenTrons 等公司的廉价实验室机器人使批量实验自动化成为可能，Atomwise 等公司的计算药物发现使一些实验完全用硅材料完成。像 Cognition IP 这样的公司正在降低申请专利的成本，而像 Enzyme 这样的公司正在简化向 FDA 提交专利的程序。